Verzenios® (abémaciclib)
L’ensemble des documents de référence pour Verzenios (le résumé des caractéristiques du produit (RCP), la notice, l’ensemble des avis de transparence et, le cas échéant, les manuels d'utilisation ou la Fiche d’information thérapeutique) est disponible et consultable en ligne
Ces éléments d’information sont fournis en réponse à votre question d’information médicale et peuvent contenir des données ne faisant pas partie des indications validées dans nos autorisations de mise sur le marché. Pour une information complète, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit.
Quelle est l'incidence et la prise en charge des événements thromboemboliques veineux sous Verzenios® (abémaciclib) dans le cancer du sein en phase précoce ?
Des événements thromboemboliques veineux ont été rapportés chez 2,5 % des patients du bras abémaciclib vs 0.6% du bras HT dans monarchE. Ils ont été pris en charge par réductions de dose, un arrêt transitoire d’abémaciclib ou un traitement anticoagulant.
Comment les événements thromboemboliques veineux ont été définis dans l’étude monarchE et comment le risque a-t-il été évalué ?
Pour les besoins de notification des événements indésirables dans monarchE, tous les termes rapportés inclus dans la large catégorie clinique d’ETV ont été résumés sous le terme composite d'événements thromboemboliques veineux, les termes individuels les plus fréquemment rapportés étant la thrombose veineuse profonde et l'embolie pulmonaire.1
Dans monarchE, les patients ayant des antécédents d’ETV ont été exclus de l'essai. Le score de risque de Khorana de base était bien équilibré entre les bras. Les facteurs de risque connus (par exemple, l'augmentation de l'âge et de l'indice de masse corporelle [IMC]) ont également été analysés chez les patients présentant un ETV.1
Le score de Khorana, résumé dans le Système du score de Khoran, a été utilisé pour déterminer le risque d'événements thromboemboliques veineux (ETV) à l'inclusion des patients inclus dans monarchE.2
Caractéristiques des patients |
Score |
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1 point |
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2 points |
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1 point |
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1 point |
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1 point |
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1 point |
Total des points combinés |
Les patients sont divisés en trois catégories : risque faible (0 point), risque intermédiaire (1 à 2 points) et risque élevé (>3 points) selon le système de notation.3
Il n'y a pas eu d'ETV mortels chez les patients traités par l'abémaciclib.1
Comment prendre en charge les événements thromboemboliques veineux dans le cancer du sein en phase précoce ?
Recommandations de prise en charge issues du Résumé des Caractéristiques du Produit
Toxicitéa |
Recommandations de prise en charge |
Cancer du sein précoce |
|
Tous grades (1, 2, 3, ou 4) |
Interrompre le traitement et traiter en fonction du tableau clinique. L’abémaciclib peut être repris lorsque l’état clinique du patient est stable. |
aCritères Communs de Toxicité pour les évènements indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI)
Comment les événements thromboemboliques veineux ont-ils été définis dans le cancer du sein en phase précoce dans monarchE ?
Les événements thromboemboliques veineux (ETV) ont été pris en charge selon les pratiques cliniques standards et la plupart des patients présentant un ETV ont pu poursuivre leur traitement par abémaciclib sans récidive supplémentaire.1
Concernant la prise en charge des ETV dans le cadre de monarchE, l’abémaciclib a été interrompu pendant 1 à 2 semaines et un traitement anticoagulant a été administré, conformément à la pratique clinique locale. Il a été recommandé aux patients traités par le tamoxifène de changer leur hormonothérapie (HT).1
Des réductions de dose et des omissions de dose dues à une ETV sont survenues respectivement chez 4 (5,6 %) et 40 (56,3 %) patients traités par l'abémaciclib.1
Des recommandations de prise en charge et de modification de dose sont résumées dans le Recommandations de prise en charge des évènements thrombo-emboliques veineux (ETV).
Incidence des ETV dans monarchE
Evénements thromboemboliques veineux dans monarchE lors de l’analyse de sécurité du suivi supplémentaire (SS1) de l’abémaciclib
L'analyse de sécurité la plus complète des données de l'étude monarchE a été réalisée lors de l'analyse de suivi supplémentaire 1 (SS1) de monarchE (date de clôture des données : 1er avril 2021 ; suivi médian, 27 mois) ; ces résultats sont donc décrits en détail dans ce document.1 Les résultats de sécurité de l’analyse intermédiaire récente de la survie globale (AI2 SG) (suivi médian, 42 mois ; date de clôture des données : 1er juillet 2022) avec tous les patients traités n'utilisant plus l'abémaciclib étaient cohérents avec les analyses précédentes.5,6
Lors de l'analyse de suivi supplémentaire 1 (SS1), le nombre de patients ayant eu un ETV dans le bras abémaciclib + HT était de 2,5 %, contre 0,6 % dans le bras HT seule ; la plupart des ETV étaient de grade ≥3 et principalement des embolies pulmonaires (EP) (1,0 %). (Incidence et sévérité des ETV dans monarchE selon l'analyse SS1).1
Les ETVs graves étaient rares. Seuls 0,7 % des patients ayant subi une EP ont nécessité une hospitalisation, les autres cas étaient des EP simples.1
Il n'y a pas eu d'ETVs mortels chez les patients traités par l'abémaciclib.1
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Abémaciclib + HT |
HT seule |
||||||
Evénement |
Tout Grade |
Grade 1 |
Grade 2 |
Grade ≥3 |
tout Grade |
Grade 1 |
Grade 2 |
Grade ≥3 |
ETVa |
71 (2.5) |
2 (0.1) |
31 (1.1) |
38 (1.4)b |
17 (0.6) |
0 |
9 (0.3) |
8 (0.3) |
EPc |
28 (1.0) |
NA |
NA |
28 (1.0)d |
4 (0.1) |
NA |
NA |
4 (0.1) |
ETV gravee |
34 (1.2) |
NA |
NA |
NA |
8 (0.3) |
NA |
NA |
NA |
EP gravee |
19 (0.7) |
NA |
NA |
NA |
5 (0.2) |
NA |
NA |
NA |
Abréviations: SS1 = suivi supplémentaire 1; CTCAE = Critères Communs de Toxicité pour les évènements indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events); HT = hormonothérapie; NA = non applicable; EP = embolie pulmonaire; ETV = événement thromboembolique veineux.
aL'événement thromboembolique veineux est un terme composite comprenant les termes préférés suivants : bras abémaciclib (tout grade, n)-thrombose du site du cathéter (1), thrombose de la veine cérébrale (2), thrombose veineuse cérébrale (0), thrombose de la veine profonde (36), thrombose liée au dispositif (3), embolie (1), thrombose de la veine hépatique (0), occlusion de la veine jugulaire (0), thrombose de la veine jugulaire (3), thrombose de la veine ovarienne (0), thrombose de la veine porte (1), embolie pulmonaire (27), thrombose de la veine sous-clavière (2) et thrombose veineuse du membre (1) ; Bras HT (tout grade, n)-thrombose du site du cathéter (0), thrombose de la veine cérébrale (1), thrombose veineuse cérébrale (0), thrombose veineuse profonde (7), thrombose liée au dispositif (1), embolie (0), thrombose de la veine hépatique (1), occlusion de la veine jugulaire (1), thrombose de la veine jugulaire (0), thrombose de la veine ovarienne (1), thrombose de la veine porte (0), embolie pulmonaire (4), thrombose de la veine sous-clavière (0) et thrombose veineuse des membres (0).
bSix (0,2%) événements ETV de grade 4 se sont produits dans le bras abémaciclib.
cL’embolie pulmonaire est un terme composite : embolie (n=1 dans le bras abémaciclib non confirmée par imagerie) et EP (n=27); le grade de sévérité minimum selon le CTCAE est le grade 3 pour les événements non compliqués des EP.
dTrois EP de grade 4 se sont produites dans le bras abémaciclib.
eLes événements indésirables graves survenus pendant le traitement sont signalés comme des événements survenus pour la première fois ou dont la gravité s'est aggravée pendant le traitement et dans les 30 jours suivant l'arrêt du traitement, ou des événements graves survenus plus de 30 jours après l'arrêt du traitement et qui ont été considérés comme liés au traitement de l'étude par l'investigateur.
La plupart des ETV (96 %) ne se sont pas reproduits. Un seul patient a eu une récidive d'ETV après avoir repris l'abémaciclib.1
La plupart des patients ont poursuivi l’abémaciclib après un ETV
- 56% nécessitant une interruption du traitement, et
- 93% recevant un traitement anticoagulant.1
Les arrêts de traitement dus aux ETVs dans le bras abémaciclib étaient faibles (0.5%).1
Les caractéristiques et la prise en charge des ETVs de monarchE sont résumées dans Caractéristiques et prise en charge des ETV dans monarchE.
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Abémaciclib + HT |
HT seule |
ETVa, n |
71 |
17 |
Patients avec une seule occurenceb, n (%) |
68 (96) |
14 (82.4) |
Délai d'apparition, médian (intervalle), jours |
204.0 (8.0-714.0) |
202.0 (9.0-716.0) |
Réduction de dose, n (%) |
4 (5.6) |
NA |
Interruption de dose, n (%) |
40 (56.3) |
NA |
Traitement par anticoagulant, n (%) |
66 (93.0) |
15 (88.2) |
Abréviations: TVP = thrombose veineuse profonde; HT = hormonothérapie; NA = non applicable; EP = embolie pulmonaire; ETV = événement thromboembolique veineux.
aTerme composite : voir la note de bas de page du tableau 2 pour les définitions.
bDont 6 patients dans le bras abemaciclib + HT et 1 patient dans le bras HT seule ayant reporté une EP/ETV simultanée.
Comme le montre le ETV en fonction de la première HT, le taux d'ETV observé était plus élevé lorsque le tamoxifène, plutôt qu'un inhibiteur de l'aromatase, était administré en tant que première HT (4,3% vs 1,8%, respectivement, dans le bras abémaciclib + HT).1
Les facteurs de risque fréquents chez les patients ayant subi des ETVs étaient un trajet en avion récent ou une période d’immobilité récente (25%) et l'utilisation d'un cathéter central (27%).1
- 1 patient dans le groupe traité par abémaciclib avait des antécédents d’ETV.2
Abémaciclib + HT |
HT seule |
|||||||
Tout Grade |
Grade 1 |
Grade 2 |
Grade ≥3 |
Tout Grade |
Grade 1 |
Grade 2 |
Grade ≥3 |
|
ETV avec la première HT |
71 (2.5)a |
2 (0.1) |
31 (1.1) |
38 (1.4) |
17 (0.6)b |
0 (0.0) |
9 (0.3) |
8 (0.3) |
Tamoxifènec |
37 (4.3) |
1 (0.1) |
16 (1.9) |
20 (2.3) |
6 (0.7) |
0 |
2 (0.2) |
4 (0.4) |
Inhibiteurs de l’aromatase d |
34 (1.8) |
1 (0.1) |
15 (0.8) |
18 (0.9) |
11 (0.6) |
0 |
7 (0.4) |
3 (0.2) |
Abréviations: HT = hormonothérapie; ETV = événement thromboembolique veineux.
a19 patients avaient récemment pris l'avion ou connu une période d'immobilité ; 16 patients avaient déjà eu un cathéter.
bTrois patients avaient récemment pris l’avion ou connu une période d’immobilité; 8 patients avaient déjà eu un cathéter.
cIncluant 857 patients dans le bras abémaciclib + HT et 898 patients dans le bras HT seule.
dIncluant 1928 patients dans le bras abémaciclib + HT et 1891 patients dans le bras HT seule.
Aucune corrélation n’a été observée entre l’incidence d’un ETV et l’âge, mais les patients ayant un IMC élevé avaient un risque plus élevé de développer un ETV grave (grade ≥ 3), comme le montre le ETV en fonction de l'IMC et l'âge dans le bras abémaciclib dans l'étude monarchE.1
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Abémaciclib + HT |
|
ETV par IMC |
IMC <25 kg/m2 |
IMC ≥ 25 kg/m2 |
ETV, tout grade ETV, grade ≥3 |
19 (1.6) 8 (0.7) |
52 (3.2) 30 (1.9) |
ETV par âge |
Age <50 ans |
Age ≥50 ans |
ETV, tout grade ETV, grade ≥3 |
30 (2.4) 15 (1.2) |
41 (2.6) 23 (1.5) |
Abréviations: IMC = indice de masse corporelle; HT = hormonothérapie; ETV = événement thromboembolique veineux.
Globalement, la moitié des événements ETV se sont produits au cours des 6 premiers mois et aucun effet cumulatif ou augmentation du risque avec la durée du traitement par l'abémaciclib n’a été observé.1
Evénements thromboemboliques veineux dans monarchE lors de l’analyse de suivi supplémentaire de la sécurité de l’abémaciclib
Une analyse ultérieure (AI2 SG préspécifiée) a été récemment menée sur les données de l'étude monarchE. La date de clôture des données était le 1er juillet 2022. La durée médiane de suivi pour l'ensemble de la population était de 42 mois et tous les patients n'étaient plus traités par l'abémaciclib au moment de l'analyse. Les données de sécurité continuent d'être cohérentes avec le profil de sécurité connu de l'abémaciclib ainsi qu’avec les analyses précédentes.
Étant donné que la majorité des toxicités de l'abémaciclib sont survenues au cours des premiers mois de traitement, et qu’il n'y a eu, lors de l'AI2 SG, que des changements minimes dans l'incidence des EI et aucun arrêt supplémentaire pour cause d'EI, les résultats en matière de sécurité présentés ci-dessus pour l’analyse SS1 restent valides.5
Aucun nouvel ETV n'est survenu depuis l'analyse intermédiaire précédente. Aucune augmentation du risque d'ETV n'a été observé avec l'allongement de la durée de traitement par abémaciclib. Ainsi l'intervention précoce, et la surveillance des risques permettent d'atténuer les toxicités d'apparition précoce, et d'améliorer la tolérabilité.5
La surveillance de la sécurité dans la période de suivi à long terme est en cours.5
Etude monarchE
L’étude monarchE est un essai de phase 3, randomisé et en ouvert, comparant l’abémaciclib 150 mg deux fois par jour en adjuvant plus une hormonothérapie (HT) à l’HT seule. Cette étude a été menée durant deux ans chez 5 637 patients atteints d’un cancer du sein précoce (CSP) avec récepteurs hormonaux positifs (RH+), récepteurs du facteur de croissance épidermique humain 2 négatifs (HER2-), avec atteinte ganglionnaire et haut risque de rechute.
À la fin du traitement à l’étude, les patients ont poursuivi l’HT, sur décision du médecin, pour une durée totale de 5 à 10 ans, selon les indications cliniques.7
L’étude est active mais ne recrute plus.8
Références
1Rugo HS, O’Shaughnessy J, Boyle F, et al; monarchE Committee Members. Adjuvant abemaciclib combined with endocrine therapy for high-risk early breast cancer: safety and patient-reported outcomes from the monarchE study. Ann Oncol. 2022;33(6):616-627. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.03.006
2Toi M, Harbeck N, Puig JM, et al. Characterization of venous thromboembolic events (VTE), elevated aminotransferase (EAT) and interstitial lung disease (ILD) in monarchE. Ann Oncol. 2021;32(suppl 2):S39-S40. European Society of Medical Oncology abstract 44O. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.03.058
3Khorana AA, Kuderer NM, Culakova E, et al. Development and validation of a predictive model for chemotherapy-associated thrombosis. Blood. 2008;111(10):4902-4907. http://dx.doi.org/10.1182/blood-2007-10-116327
4Verzenios [résumé des caractéristiques du produit]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.
5Johnston SRD, Toi M, O'Shaughnessy J, et al; monarchE Committee Members. Abemaciclib plus endocrine therapy for hormone receptor-positive, HER2-negative, node-positive, high-risk early breast cancer (monarchE): results from a preplanned interim analysis of a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2023;24(1):77-90. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(22)00694-5
6Données internes. Eli Lilly and Company et/ou l’une de ses filiales.
7Johnston SRD, Harbeck N, Hegg R, et al; monarchE Committee Members and Investigators. Abemaciclib combined with endocrine therapy for the adjuvant treatment of HR+, HER2−, node-positive, high-risk, early breast cancer (monarchE). J Clin Oncol. 2020;38(34):3987-3998. https://doi.org/10.1200/JCO.20.02514
8Endocrine therapy with or without abemaciclib (LY2835219) following surgery in participants with breast cancer (monarchE). ClinicalTrials.gov identifier: NCT03155997. Updated January 24, 2022. Accessed October 1, 2021. https://clinicaltrials.gov/show/NCT03155997
revue le: 26 octobre 2022