Résultats de sécurité dans l'étude clinique monarchE dans le cancer du sein précoce

Le profil de sécurité de l’abémaciclib dans monarchE était cohérent avec celui établi dans les études MONARCH antérieures, sans nouvelle question relative à la tolérance du produit.^1,2

Les données de sécurité présentées dans ce document sont basées sur l'analyse la plus récente du suivi supplémentaire 1 (SS1) de monarchE (suivi médian, 27 mois ; date de clôture des données : 1er avril 2021). La durée médiane du traitement par l’abémaciclib était de 24 mois, et l'exposition médiane à l'HT était de 24 mois dans les deux groupes. Les données de sécurité de l'analyse SS1 sont considérées comme matures car 90 % des patients n'étaient plus sous traitement.²

Les résultats de sécurité de la récente analyse intermédiaire de survie globale (AI2 SG) (suivi médian, 42,0 mois ; date de clôture des données : 1er juillet 2022) avec tous les patients traités ayant terminé leur traitement par abémaciclib, étaient cohérents avec les analyses précédentes et sont résumés à la fin de ce document.³

Abémaciclib: évènements indésirables les plus fréquents dans le cancer du sein précoce (CSP)

Evénements indésirables cliniquement pertinents chez les patients traités avec l'abémaciclib dans monarchE

Les informations sur les événements indésitables (EIs) considérés comme cliniquement pertinents pour l'abémaciclib sont résumées dans le Tableau 1. Les données de l'hormonothérapie (HT) seule sont incluses à titre de comparaison.²

Dans monarchE, les EIs cliniquement pertinents les plus fréquents, tous grades confondus, survenus chez ≥ 10 % des patients du bras abémaciclib, étaient la diarrhée, les infections, la neutropénie, la fatigue, les nausées, l'anémie, les céphalées, les vomissements, la stomatite, la thrombocytopénie, la diminution de l'appétit, l'alopécie, l'augmentation de l'alanine aminotransférase ou aspartate aminotransférase et éruption cutanée.²

Les EIs de grade ≥3 sont survenus plus fréquemment chez les patients traités par abémaciclib (49,7 % vs 16,3 %) et étaient principalement des cytopénies de laboratoire sans complications cliniques.²

Tableau 1. EIs cliniquement pertinents observés chez au moins 10 % des patients du bras abémaciclib + HT dans l'analyse SS1 de l'étude monarchE²

	Abémaciclib + HT (N=2791)	HT seule (N=2800)
Evènements, %	Tous grades	Grade 1	Grade 2	Grade ≥3	Tous grades	Grade 1	Grade 2	Grade ≥3
Patients avec ≥1 EIa	98.4	5.9	42.7	49.7	88.8	22.6	49.9	16.3
Diarrhée	83.5	45.0	30.7	7.8b	8.6	6.6	1.9	0.2
Infectionsc	51.2	8.8	36.9	5.6	39.4	8.2	28.2	3.0d
Neutropénie	45.8	6.4	19.8	19.6	5.6	2.4	2.4	0.8
Fatigue	40.6	22.6	15.1	2.9	17.8	13.5	4.2	0.1
Nausée	29.5	22.3	6.7	0.5	9.0	7.1	1.9	0.1
Anémie	24.4	13.7	8.6	2.0	3.7	2.7	0.7	0.4
Céphalée	19.6	14.9	4.4	0.3	15.0	11.5	3.4	0.2
Vomissements	17.6	13.4	3.6	0.5	4.6	3.5	1.0	0.1
Stomatitee	13.8	11.1	2.6	0.1	5.4	4.8	0.6	0.0
Thrombocytopénie	13.4	9.9	2.2	1.3	1.9	1.4	0.3	0.1
Baisse d'appétit	11.8	8.7	2.5	0.6	2.4	1.9	0.5	0.1
Alopécie	11.2	10.1	1.1	NA	2.7	2.4	0.3	0.0
Elévation de l'ALAT	12.3	6.6	2.9	2.8	5.6	4.0	0.9	0.7
Elévation de l'ASAT	11.8	7.9	2.1	1.9	4.9	3.7	0.7	0.5
Rash	11.2	8.6	2.2	0.4	4.5	3.7	0.8	0.0

Abréviations : ALAT = alanine aminotransférase; ASAT = aspartate aminotransférase; CTCAE = Critères Communs de Toxicité pour les évènements indésirables; EI = événement indésirable; HT = hormonothérapie; NCI = National Cancer Institute; SS1 = suivi supplémentaire 1. 

^a La gravité des EIs a été enregistrée par les investigateurs et gradée selon le NCI-CTCAE-NCI v4.

^b No G4 events, one G5 event.

^c Infection est un terme composite qui comprend tous les termes préférentiels rapportés faisant partie de la classe de systèmes d’organes infections et infestations.

^d 4 évènements de grade 5.

^e La stomatite est un terme consolidé qui comprend l'ulcération de la bouche, l'inflammation des muqueuses, la douleur oropharyngée, la stomatite.

Evénements indésirables survenus pendant le traitement dans l'étude monarchE

Lors de l'analyse SS1, les évènements indésirables survenus sous traitement (EISTs) les plus fréquents dans le groupe abémaciclib étaient la diarrhée, la neutropénie et la fatigue, comme le montre le Tableau 2.

Les EISTs les plus fréquents dans le groupe HT seule étaient l'arthralgie, les bouffées de chaleur et la fatigue. D'autres EISTs sont listés dans le Tableau 2.⁴

Tableau 2. EISTs les plus fréquents dans le groupe Abemaciclib ou dans le groupe HT seule lors de l'analyse SS1 de l'étude monarchE ⁴

	Abemaciclib + HT (N=2791)	HT seule (N=2800)
EIST, %	Tous grades	Grade 3	Grade 4	Any Grade	Grade 3	Grade 4
Diarrhée	83.5	7.8	0a	8.6	0.2	0
Neutropénie	45.8	18.9	0.7	5.6	0.7	0.1
Fatigue	40.6	2.9	NAb	17.8	0.1	NAb
Leucopénie	37.6	11.2	0.1	6.6	0.4	NA b
Douleur abdominale	35.5	1.4	NAb	9.8	0.3	NAb
Nausée	29.5	0.5	NA b	9.0	0.1	NAb
Arthralgie	26.6	0.3	NAb	37.9	1.0	NAb
Anémie	24.4	2.0	0.0	3.7	0.3	0.0
Céphalée	19.6	0.3	NAb	15.0	0.2	NAb
Vomissements	17.6	0.5	0	4.6	0.1	0
Bouffées de chaleur	15.3	0.1	NAb	23.0	0.4	NA b
Lymphopénie	14.2	5.3	0.1	3.4	0.5	0
Toux	14.0	0.0	NA b	7.9	0	NA b
Thrombocytopénie	13.4	1.0	0.3	1.9	0.1	0.1
Lymphœdème	12.4	0.2	NA b	8.9	0.0	NA b
Elévation de l'Alanine aminotransférase (ALAT)	12.3	2.6	0.2	5.6	0.7	0
Infection des voies urinaires	12.0	0.6	0	7.5	0.2	0
Constipation	11.9	0.1	0	6.0	0.0	0
Elévation de l'aspartate aminotransférase (ASAT)	11.8	1.8	0.1	4.9	0.5	0
Diminution de l'appétit	11.8	0.6	0	2.4	0.1	0
Alopécie	11.2	NAc	NAc	2.7	NAc	NAc
Rash	11.2	0.4	0	4.5	0	0
Augmentation de la créatine sérique	11.1	0.1	0	0.8	0	0
Vertiges	10.9	0.1	NAb	6.7	0.0	NAb
Infection des voies respiratoires supérieures	10.8	0.2	0	8.5	0	0
Douleur aux extrémités	10.2	0.1	NAb	11.6	0.1	NAb
Douleurs dorsales	10.1	0.4	NAb	12.4	0.3	NAb
Pyrexie	10.0	0.1	00	4.5	0	0
ETVd    EP	2.5 1.0	1.1 0.9	0.2 0.1	0.6 0.1	0.3 0.1	0a 0a
MPIe	3.2	0.4	0b	1.3	0.0	0

Abréviations : CTCAE = Critères de terminologie commune des événements indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events); EIST = évènement indésirable survenu sous traitement; EP = embolie pulmonaire; ETV = évènements thrombo-emboliques veineux; HT = hormonothérapie; MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities; MPI= maladie pulmonaire interstitielle; NA = non applicable; RMS = Recherche MedDRA Standard ; SS1 = suivi supplémentaire 1.

^a Un évènement de grade 5 s’est produit.

^b Événement de grade 3 maximum (selon CTCAE v4).

^c Événement de grade 2 maximum (selon CTCAE v4).

^d Identified by selected terms in Embolic and thrombotic events SMQ.

^e Identified by Interstitial lung disease SMQ.

Evénements indésirables d'intérêt dans monarchE

Les événements indésirables d’intérêt s’étant produits dans le groupe abémaciclib + HT de monarchE sont résumés ci-dessous

• La diarrhée était principalement de faible grade (grade 1/2 : 76 %) ; les événements de grade 2/3 étaient les plus nombreux au cours du premier mois (20,5 %), et la plupart ont été de courte durée (≤7 jours) et ne sont pas réapparus.

• La neutropénie était l'EI de grade ≥3 le plus fréquemment rapporté (19,6 %), avec un délai médian d'apparition de 1 mois, et n'était pas associée à des infections sévères.

• La fatigue était principalement de grade 1 (22,6 %).

• Une augmentation des transaminases de grade ≥3 a été rapportée dans 3,5 % des cas (délai médian d'apparition : 3 mois), a été prise en charge par un maintien ou une réduction de la dose et n'a généralement pas récidivé.

• L'augmentation de la créatinine sérique a été l'anomalie de laboratoire la plus fréquemment signalée, 99 % des patients ayant présenté un événement de grade 1 ou 2.

• La plupart des ETV étaient de grade ≥3 et principalement des EP (1,0 %) conduisant à une hospitalisation chez seulement 0,7 % des personnes présentant une EP.

  • Un risque accru d’ETV a été observé avec le tamoxifène comme HT initiale par rapport aux inhibiteurs de l'aromatase (4,3 % contre 1,8 %).

• La plupart des événements MPI étaient de grade 1 et principalement des pneumopathies, avec 0,4% d'événements de grade ≥3 et 1 événement fatal.

• Une alopécie de tout grade est survenue chez 11,2 % des patients traités par l'abémaciclib.

• Le profil de sécurité dans les sous-groupes d'âge était généralement cohérent avec le profil de sécurité global.^2,5

 Événements indésirables graves et décès dans monarchE

Les événements indésirables graves sont survenus plus fréquemment chez les patients traités par l’abémaciclib (15,2 % contre 8,8 %). Il y a eu 15 (0,5 %) et 10 (0,4 %) décès dus à des EI pendant le traitement de l'étude ou à ≤30 jours de l'arrêt du traitement dans le groupe abémaciclib + HT et dans le groupe HT seule, respectivement.²

Résultats de sécurité actualisés

Une analyse ultérieure (analyse intérimaire préspécifiée de la survie globale [AI2 SG]) a été récemment menée sur les données de l'étude monarchE. La date de clôture des données était le 1er juillet 2022. La durée médiane de suivi pour l'ensemble de la population était de 42,0 mois et tous les patients n’étaient plus traités par abémaciclib au moment de l'analyse. Les données de sécurité continuent d'être cohérentes avec le profil de sécurité connu de l'abémaciclib et avec les analyses précédentes.

Étant donné que la majorité des toxicités de l'abémaciclib sont survenues au cours des premiers mois de traitement, il n'y a eu, lors de l'AI2 SG, que des changements minimes dans l'incidence des EIs et aucune interruption supplémentaire pour cause d'EI. Par conséquent, les résultats de sécurité présentés ci-dessus de l’analyse SS1 restent valides.³

Aucun nouveau problème de sécurité concernant l'abemaciclib + HT n'a été identifié au cours de la période de suivi à long terme, définie comme la période commençant >30 jours après l'arrêt du traitement ; cependant, la surveillance de la sécurité au cours de la période de suivi à long terme est en cours.³

Conclusion

L'abémaciclib + HT a démontré un profil de sécurité acceptable chez les patients atteints de cancer du sein précoce (CSP) à haut risque dans monarchE. La plupart des EIs étaient réversibles et gérables avec des médicaments et/ou des modifications de dose, conformément au profil de sécurité établi de l'abémaciclib.^2,3

Etude monarchE

monarchE est une étude de phase III en ouvert, randomisée, qui a comparé l'abémaciclib 150 mg deux fois par jour en association avec une hormonothérapie (HT) adjuvante à une HT seule pendant une durée de 2 ans chez 5637 patients atteints d'un cancer du sein précoce (CSP) avec récepteurs hormonaux positifs (RH+), récepteurs du facteur de croissance épidermique humain 2 négatifs (HER2-) avec atteinte ganglionnaire et haut risque de rechute.

À la fin du traitement de l'étude, les patients sont entrés dans un suivi d’HT dirigé par un médecin pendant 5 à 10 ans, selon les indications cliniques. Lors de l'analyse intermédiaire prévue en juin 2020, cet essai basé sur les événements a atteint son objectif primaire de survie sans maladie invasive (IDFS) supérieure lorsque l'abémaciclib était associé à l'HT par rapport à l'HT seule.¹ L'essai est actif mais ne recrute pas.⁶

Références

1. Johnston SRD, Harbeck N, Hegg R, et al; monarchE Committee Members and Investigators. Abemaciclib combined with endocrine therapy for the adjuvant treatment of HR+, HER2−, node-positive, high-risk, early breast cancer (monarchE). J Clin Oncol. 2020;38(34):3987-3998. https://doi.org/10.1200/JCO.20.02514

2. Rugo HS, O’Shaughnessy J, Boyle F, et al; monarchE Committee Members. Adjuvant abemaciclib combined with endocrine therapy for high-risk early breast cancer: safety and patient-reported outcomes from the monarchE study. Ann Oncol. 2022;33(6):616-627. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.03.006

3. Johnston SRD, Toi M, O'Shaughnessy J, et al; monarchE Committee Members. Abemaciclib plus endocrine therapy for hormone receptor-positive, HER2-negative, node-positive, high-risk early breast cancer (monarchE): results from a preplanned interim analysis of a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2023;24(1):77-90. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(22)00694-5

4. Harbeck N, Rastogi P, Martin M, et al; monarchE Committee Members. Adjuvant abemaciclib combined with endocrine therapy for high-risk early breast cancer: updated efficacy and Ki-67 analysis from the monarchE study. Ann Oncol. 2021;32(12):1571-1581. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.09.015

5. Données internes. Eli Lilly and Company et/ou l’une de ses filiales.

6. Endocrine therapy with or without abemaciclib (LY2835219) following surgery in participants with breast cancer (monarchE). ClinicalTrials.gov identifier: NCT03155997. Updated January 24, 2022. Accessed October 1, 2021. https://clinicaltrials.gov/show/NCT03155997