Résumé du profil de sécurité

Adultes

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 1 % des patients) au cours des essais cliniques ont été: somnolence, prise de poids, éosinophilie, augmentation des taux de prolactine, de cholestérol, de la glycémie et de la triglycéridémie, glucosurie, augmentation de l'appétit, sensation vertigineuse, akathisie, parkinsonisme, leucopénie, neutropénie, dyskinésie, hypotension orthostatique, effets anticholinergiques, élévations transitoires asymptomatiques des aminotransférases, rash, asthénie, fatigue, fièvre, arthralgie, phosphatase alcaline sanguine augmentée, gamma-glutamyltransférase augmentée, uricémie augmentée, créatine phosphokinase sanguine augmentée et œdème.

Liste tabulée des effets indésirables

La liste des effets indésirables présentés dans le tableau suivant a été établie à partir du recueil des évènements indésirables et des examens de laboratoire issus de la notification spontanée et des essais cliniques. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante. Les catégories de fréquence sont définies ainsi: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Très fréquent	Fréquent	Peu fréquent	Rare		Fréquence indéterminée
Affections hématologiques et du système lymphatique
	Eosinophilie Leucopénie10 Neutropénie10		Thrombopénie11
Affections du système immunitaire
		Hypersensibilité11
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Prise de poids 1	Augmentation de la cholestérolémie 2,3 Augmentation de la glycémie 4 Augmentation de la triglycéridémie 2,5 Glucosurie Augmentation de l'appétit	Survenue ou exacerbation d’un diabète, associée parfois à une acidocétose ou un coma, avec une issue fatale pour certains cas11	Hypothermie 12
Affections du système nerveux
Somnolence	Vertiges Akathisie 6 Parkinsonisme 6 Dyskinésie 6	Convulsions avec, dans la plupart des cas, des antécédents de convulsions ou des facteurs de risque de convulsions rapportés11 Dystonie (incluant des crises oculogyres) 11 Dyskinésie tardive11 Amnésie 9 Dysarthrie Bégaiement11, 13 Syndrome des jambes sans repos	Syndrome Malin des Neuroleptiques 12 Symptômes à l’arrêt du traitement 7, 12
Affections cardiaques
		Bradycardie Allongement du QTc	Tachycardie/ fibrillation ventriculaire Mort subite11
Affections vasculaires
Hypotension orthostatique		Atteinte thrombo-embolique (comprenant embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
		Epistaxis 9
Affections gastro-intestinales
	Effets anticholinergiques légers et transitoires tels que constipation et bouche sèche	Distension abdominale 9 Hypersécrétion salivaire11	Pancréatite 11
Affections hépatobiliaires
	Elévations transitoires et asymptomatiques des aminotransférases (ASAT, ALAT), particulièrement en début de traitement)		Hépatite (comprenant des atteintes hépatiques cytolytiques, cholestatiques ou mixtes) 11
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
	Rash	Réaction de photosensibilité Alopécie			Syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)
Affections musculo-squelettiques et systémiques
	Arthralgie9		Rhabdomyolyse 11
Affections du rein et des voies urinaires
		Incontinence urinaire Rétention urinaire Retard à la miction 11
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
				Syndrome de sevrage médicamenteux du nouveau-né
Affections des organes de reproduction et du sein
	Dysfonction érectile chez les hommes Diminution de la libido chez les hommes et les femmes	Aménorrhée Tension mammaire Galactorrhée chez les femmes Gynécomastie/ tension mammaire chez les hommes	Priapisme 12
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
	Asthénie Fatigue Oedème Fièvre 10
Investigations
Augmentation de la prolactinémie 8	Phosphatase alcaline sanguine augmentée 10 Créatine phosphokinase sanguine augmentée 11 Gamma-glutamyltransférase augmentée 10 Uricémie augmentée 10	Augmentation de la bilirubine totale

¹Une prise de poids cliniquement significative a été observée dans toutes les catégories d’Indice de Masse Corporelle (IMC) de départ. Après un traitement de courte durée (durée médiane de 47 jours), une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été très fréquente (22,2 %), une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été fréquente (4,2 %) et une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poids initial a été peu fréquente (0,8 %). Une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 %, à 15 % et à 25 % par rapport au poids initial a été très fréquente (64,4 %, 31,7 % et 12,3 % respectivement) lors d’une utilisation prolongée (au moins 48 semaines).

²Les augmentations moyennes des taux lipidiques à jeun (cholestérol total, cholestérol LDL et triglycérides) ont été plus élevées chez les patients sans signes de trouble des lipides au début du traitement.

³Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 5,17 mmol/L) qui sont devenus élevés (≥ 6,2 mmol/L). Une augmentation des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/L) à des valeurs élevées (≥ 6,2 mmol/L) a été très fréquente.

⁴Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 5,56 mmol/L) qui sont devenus élevés (≥ 7 mmol/L). Une augmentation des taux de glucose à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 5,56 - < 7 mmol/L) à des valeurs élevées (≥ 7 mmol/L) a été très fréquente.

⁵Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 1,69 mmol/L) qui sont devenus élevés (≥ 2,26 mmol/L). Une augmentation des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 1,69 - < 2,26 mmol/L) à des valeurs élevées (≥ 2,26 mmol/L) a été très fréquente.

⁶Au cours d'essais cliniques, l'incidence des troubles parkinsoniens et des dystonies dans le groupe olanzapine était numériquement supérieure à celle du groupe placebo (pas de différence statistique significative). Les patients traités par l'olanzapine ont présenté une plus faible incidence de troubles parkinsoniens, d’akathisie et de dystonie que les patients traités par l’halopéridol à des posologies comparables. En l’absence d’information précise concernant les antécédents de mouvements anormaux extrapyramidaux de survenue aiguë ou tardive, on ne peut conclure à ce jour que l’olanzapine entraîne moins de dyskinésies tardives et/ou de syndromes extrapyramidaux tardifs.

⁷Des symptômes aigus tels sueurs, insomnie, tremblements, anxiété, nausées et vomissements ont été rapportés lors de l’arrêt brutal du traitement par olanzapine.

⁸Dans des études cliniques allant jusqu’à 12 semaines, une prolactinémie dépassant la limite supérieure de la normale a été observée chez environ 30 % des patients traités avec l’olanzapine et ayant un taux de prolactine normal au début du traitement. Chez la majorité de ces patients, les augmentations étaient généralement légères et sont restées inférieures à deux fois la limite supérieure de la normale.

⁹Effet indésirable identifié à partir de la base de données des essais cliniques intégrant l’olanzapine.

¹⁰Telles qu’évaluées grâce aux valeurs mesurées à partir de la base de données des essais cliniques intégrant l’olanzapine.

¹¹Effet indésirable identifié à partir de la notification spontanée dont la fréquence est déterminée en utilisant la base de données intégrant olanzapine.

¹²Effet indésirable identifié à partir de la notification spontanée dont la fréquence est estimée à la limite de l’intervalle de confiance à 95 % en utilisant la base de données intégrant olanzapine.

¹³Effets indésirables listés et observés suite à l’administration d’olanzapine par voie orale et par voie intramusculaire à longue durée d’action, qui pourraient aussi survenir suite à l’administration d’olanzapine par voie intramusculaire à action rapide.

Utilisation prolongée (au moins 48 semaines)

La proportion de patients ayant présenté des modifications indésirables cliniquement significatives du poids (augmentation), du glucose, du cholestérol total/HDL/LDL ou des triglycérides a augmenté au cours du temps. Chez les patients adultes qui ont suivi 9-12 mois de traitement, le taux d’augmentation de la glycémie sanguine moyenne a diminué après 6 mois environ.

Informations complémentaires concernant des populations particulières

Au cours d’essais cliniques chez des patients âgés déments, le traitement par olanzapine a été associé à une incidence supérieure de décès et d’événements indésirables vasculaires cérébraux par rapport au placebo. Une démarche anormale et des chutes ont été des événements indésirables très fréquemment rapportés avec olanzapine. Des pneumopathies, une augmentation de la température corporelle, une léthargie, un érythème, des hallucinations visuelles et des incontinences urinaires ont été fréquemment observés.

Au cours d’essais cliniques menés chez des patients parkinsoniens souffrant de psychoses médicamenteuses (agonistes dopaminergiques), une aggravation de la symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et ce, de façon plus fréquente, qu’avec le placebo.

Au cours d'un essai clinique mené chez des patients présentant un épisode maniaque dans le cadre de troubles bipolaires, lors de la prise concomitante de valproate la fréquence des neutropénies a été de 4,1 % ; un facteur contributif potentiel pourrait être des taux plasmatiques élevés de valproate. Une augmentation supérieure à 10 % des cas de tremblements, bouche sèche, augmentation de l'appétit et prise de poids a été observée lors de l'association de l'olanzapine au lithium ou au valproate. Des troubles de l'élocution ont également été fréquemment rapportés. Lors de l'association de l'olanzapine au lithium ou au valproate une augmentation supérieure ou égale à 7 % du poids initial est survenue chez 17,4 % des patients pendant la phase aiguë du traitement (jusqu'à 6 semaines). Lors du traitement au long cours par l’olanzapine (jusqu’à 12 mois) dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble bipolaire, une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été rapportée chez 39,9 % des patients.

Population pédiatrique

L’olanzapine n’est pas indiquée chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans. Bien qu’aucune étude clinique comparant les adolescents aux adultes n’ait été réalisée, les données issues des études réalisées chez l’adolescent ont été comparées à celles issues des essais chez l’adulte.

Le tableau suivant résume les effets indésirables rapportés avec une fréquence plus importante chez les patients adolescents (âgés de 13 à 17 ans) que chez les patients adultes ou les effets indésirables uniquement observés lors des essais cliniques de courte durée réalisés chez les patients adolescents. Une prise de poids cliniquement significative (≥ 7 %) surviendrait plus fréquemment chez les adolescents comparés à des patients adultes avec une exposition comparable. L’amplitude de la prise de poids et la proportion des patients adolescents qui ont eu une augmentation du poids cliniquement significative ont été plus importantes lors d’une exposition prolongée (au moins 24 semaines) que lors d’une exposition de courte durée.

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Les catégories de fréquence sont définies ainsi: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10).

Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent: Prise de poids 13, augmentation de la triglycéridémie14, augmentation de l'appétit. Fréquent: Augmentation de la cholestérolémie 15.

Affections du système nerveux Très fréquent: Sédation (dont hypersomnie, léthargie, somnolence).

Affections gastro-intestinales Fréquent: Bouche sèche.

Affections hépatobiliaires Très fréquent: Elévations des aminotransférases (ASAT, ALAT ).

Investigations Très fréquent: Diminution de la bilirubine totale, augmentation de la Gamma Glutamyl Transférase, augmentation de la prolactinémie 16.

¹³Après un traitement de courte durée (durée médiane de 22 jours), une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial (kg) a été très fréquente (40,6 %), une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été fréquente (7,1 %) et une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poids initial a été fréquente (2,5 %). Lors d’une exposition prolongée (au moins 24 semaines), 89,4 % des patients ont eu une augmentation du poids supérieure ou égale à 7 %, 55,3 % ont eu une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % et 29,1 % ont eu une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport à leur poids initial.

¹⁴Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 1,016 mmol/L) qui sont devenus élevés (≥ 1,467 mmol/L) et des modifications des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 1,016 - < 1,467 mmol/L) devenant élevée (≥ 1,467 mmol/L).

¹⁵Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur normale au début du traitement (< 4,39 mmol/L) devenant élevée (≥ 5,17 mmol/L) a été fréquente. Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/L) devenant élevée (≥ 5,17 mmol/L) ont été très fréquentes.

¹⁶Augmentation de la prolactinémie rapportée chez 47,4 % des patients adolescents.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration: Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr.

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RÉFÉRENCES

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