Analyse poolée post-hoc : concentration des enzymes hépatiques

Une analyse poolée post-hoc de 4 études du programme AWARD (AWARD-1, -5, -8 et -9) a été menée afin d'évaluer l'effet du traitement par dulaglutide, comparé à un placebo, sur l'évolution des concentrations des enzymes hépatiques de l'inclusion au 6ème mois dans

la population totale des patients ayant un diabète de type 2 (DT2), et
une sous-population présentant une stéatose hépatique non-alcoolique/stéatohépatite non alcoolique ( NAFL/NASH ).1

La sous-population NAFL/NASH a été définie sur la base de seuils d'alanine aminotransférase (ALAT) à l'inclusion de

≥ 30 unité internationale par litre (UI/L) chez les hommes, et
≥ 19 UI/L chez les femmes.1

Les patients étaient exclus des études AWARD s’ils présentaient une maladie hépatique cliniquement significative autre que la NAFLD. Le risque de développer la NAFLD augmente lorsque les patients DT2 ont des concentrations d'enzymes hépatiques dépassant la limite supérieure de la normale (LSN). Ayant connaissance de cela, les auteurs ont choisi les seuils ci-dessus pour détecter les patients potentiellement atteints de NAFLD/NASH et maintenir une spécificité acceptable. 1

Résultats

Au total, 1499 patients ont été inclus dans l'analyse post-hoc (Caractéristiques à l'inclusion de la population totale regroupée par concentration d'ALAT à l'inclusion - Analyse post-hoc).1

Caractéristiques à l'inclusion de la population totale regroupée par concentration d'ALAT à l'inclusion - Analyse post-hoc1
Paramètrea	ALAT ≥ LSNb (n = 760)	ALAT < LSN (n = 739)
Sexe, féminin, n (%)	462 (60,8)	250 (33,8)
Âge, années	55,1 (9,6)	58,0 (10,2)
Durée du diabète, années	7,8 (5,8)	9,9 (6,7)
HbA1c, %	8,2 (1,0)	8,2 (1,1)
GSJ, mmol/L [mg/dL]	9,6 (3,0) [172,8 (54,0)]	9,2 (3,0) [165,6 (54,0)]
IMC, kg/m²	32,6 (5,0)	31,5 (5,1)
ALAT, UI/L	38,0 (17,5)	18,2 (5,5)
ASAT, UI/L	27,8 (11,8)	17,1 (5,0)
GGT, UI/L	43,9 (46,7)	26,4 (19,3)
TG, mmol/L [mg/dL]	2,1 (1,3) [186,0 (115,1)]	1,7 (1,2) [150,6 (106,3)]
LDL, mmol/L [mg/dL]	2,6 (0,9) [100,5 (34,8)]	2,5 (0,9) [96,7 (34,8)]
HDL, mmol/L [mg/dL]	1,2 (0,3) [46,4 (11,6)]	1,2 (0,3) [46,4 (11,6)]

Abréviations : ALAT = alanine aminotransférase ; ASAT = aspartate aminotransférase ; IMC = indice de masse corporelle ; GSJ = glycémie sérique à jeun ; GGT = gamma-glutamyl transpeptidase ; HbA1c = hémoglobine glyquée ; HDL = lipoprotéines de haute densité ; UI = unité internationale ; LDL = lipoprotéines de faible densité ; NAFL = stéatose hépatique non alcoolique ; NASH = stéatohépatite non alcoolique ; TG = triglycérides ; LSN = limite supérieure de la normale.

aLes données sont présentées sous la forme d'une moyenne (ET) sauf indication contraire.

bUne ALAT ≥ LSN fait référence à la sous-population NAFL/NASH, définie par des seuils d'ALAT à l'inclusion ≥ 30 UI/L chez les hommes et ≥ 19 UI/L chez les femmes.

À l'exception des gamma-glutamyl transpeptidases (GGT) des patients du groupe placebo dans la population DT2 totale, une amélioration des concentrations des enzymes hépatiques a été observée dans

la population totale de patients ayant un DT2, et
dans la sous-population NAFL/NASH (Changement des concentrations d'enzymes hépatiques entre l'inclusion et le 6e mois dans la population DT2 totale et dans la sous-population NAFL/NASH - Analyse post-hoc).1

Changement des concentrations d'enzymes hépatiques entre l'inclusion et le 6e mois dans la population DT2 totale et dans la sous-population NAFL/NASH - Analyse post-hoc1
Enzymes hépatiques, UI/La	Population DT2 totale DU 1,5 mg (n = 971)	Population DT2 totale PBO (n = 528)	Population DT2 totale Différence de traitement	Sous-population NAFL/NASH DU 1,5 mg (n = 490)	Sous-population NAFL/NASH PBO (n = 270)	Sous-population NAFL/NASH Différence de traitement
ALAT	-4,7b	-3,0b	-1,7 (-2,8, -0,6)c	-8,8b	-6,7b	-2,1 (-3,9, -0,3)c
ASAT	-1,9b	-0,8	-1,1 (-2,1, -0,1)c	-4,3b	-3,8b	-0,5 (-2,0, 1,1)
GGT	-5,0	1,6	-6,6 (-12,4, -0,8)c	-7,4d	-3,6	-3,8 (-11,8, 4,2)

Abréviations : ALAT = alanine aminotransférase ; ASAT = aspartate aminotransférase ; DU = dulaglutide ; GGT = gamma-glutamyl transpeptidase ; ITT = intention de traiter ; UI = unité internationale ; LOCF = last observation carried forward (dernière observation reportée) ; MMC = moyenne des moindres carrés ; NAFL = stéatose hépatique non alcoolique ; NASH = stéatohépatite non alcoolique ; PBO = placebo ; DT2 = diabète de type 2.

aDonnées présentées sous la forme de MMC ou MMC (IC à 95 %) ; ITT sans valeurs post-traitement de secours, paramètres analysés à l'aide d'une analyse de covariance (LOCF).

bp < 0,001 vs valeur à l'inclusion.

cp < 0,05 vs placebo.

dp < 0,05 vs valeur à l'inclusion.

Les auteurs ont conclu que les améliorations des concentrations des enzymes hépatiques observées lors du traitement par dulaglutide, comparé au placebo, étaient similaires à celles observées en cas de réduction de la graisse hépatique.1

Veuillez noter que les seuils d'ALAT sélectionnés ne servent que d'indicateur de la NAFLD. Une imagerie hépatique ou des biopsies doivent être réalisées pour vérifier et comprendre les effets potentiels du dulaglutide dans la population NAFLD.1

AWARD-11: Enzymes hépatiques

Dans l'étude AWARD-11, qui a évalué l'efficacité et la sécurité du dulaglutide 3 mg et 4,5 mg par rapport au dulaglutide 1,5 mg, des diminutions significatives (p<0,05) de l'ALAT, de l'aspartate aminotransférase (ASAT) et de la phosphatase alcaline (PA) ont été observées dans chaque groupe de dulaglutide, de l’inclusion à la semaine 52 (dernière observation reportée) ( Synthèse et analyse des changements des enzymes hépatiques entre l'inclusion et la semaine 52 (LOCF) ).2

Synthèse et analyse des changements des enzymes hépatiques entre l'inclusion et la semaine 52 (LOCF) 2
Analytea	Dulaglutide 1,5 mg (N=612 )	Dulaglutide 3 mg (N=616 )	Dulaglutide 4,5 mg (N=614 )	Valeur P globale à la semaine 52 (LOCF)
ALAT (U/L)	28,6 (24,0) -4,33b	29,3 (24,0) -6,42b	30,5 (26,0) -7,93b^,c	0,009
ASAT (U/L)	22,5 (19,0) -1,96b	22,8 (19,0) -3,29b	23,4 (20,0) -3,84b	0,059
PA (U/L)	78,7 (74,0) -1,42b	78,4 (75,0) -3,85b	78,1 (76,0) -3,73b	0,852

Abréviations: ALAT = alanine aminotransferase; ASAT = aspartate aminotransferase; LOCF = last observation carried forward (dernière observation reportée); PA = phosphatase alcaline.

aLes données sont présentées sous forme de moyenne (médiane) à l'inclusion, et de variation moyenne entre l’inclusion et la semaine 52 LOCF.

cp<0,05 vs dulaglutide 1,5 mg.

Il n'y a pas eu de différence significative entre les groupes dulaglutide aux doses de 1,5mg 3mg et 4,5mg en ce qui concerne les variations depuis l’inclusion jusqu’à la semaine 52 de la bilirubine totale ou la bilirubine directe.2

Références

1Cusi K, Sattar N, García-Pérez LE, et al. Dulaglutide decreases plasma aminotransferases in people with type 2 diabetes in a pattern consistent with liver fat reduction: a post hoc analysis of the AWARD programme. Diabet Med. 2018;35(10):1434-1439. http://dx.doi.org/10.1111/dme.13697

2Données internes. Eli Lilly and Company et/ou l’une de ses filiales.

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