Contexte

L’étude MONARCH 3 était une étude de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, évaluant l’efficacité et la toxicité de l’abémaciclib en association avec à un inhibiteur de l’aromatase non stéroïdien (IANS) (anastrozole ou létrozole) chez 493 femmes ménopausées, atteintes d’un cancer du sein RH+, HER2- localement avancé ou métastatique n’ayant pas reçu de traitement systémique antérieur pour ce stade de leur maladie.¹

L’hormonothérapie adjuvante ou néoadjuvante, a été autorisée chez les patientes dont la durée de rémission était > 12 mois depuis la fin de l’hormonothérapie.¹

Les patientes ont été randomisées selon un rapport 2:1 pour recevoir l’abémaciclib ou le placebo, en association avec un IANS.

abémaciclib 150 mg ou le placebo, a été administré par voie orale deux fois par jour, de manière continue.
anastrozole 1 mg ou létrozole 2,5 mg (suivant le choix du médecin) a été administré par voie orale une fois par jour, de manière continue.¹

Les patientes ont été stratifiées en fonction du site métastatique (viscéral, exclusivement osseux ou autre) ou en fonction d’une hormonothérapie (HT) (néo)adjuvante antérieure (inhibiteur de l’aromatase, aucune HT versus autre). Le critère principal était la survie sans progression (SSP) évaluée par l’investigateur et les principaux critères secondaires comprenaient la survie globale (SG), les taux de réponse et la sécurité.¹

Efficacité

La survie sans progression (SSP) été évaluée selon les critères RECIST 1.1. Au moment de l’analyse finale de la SSP, la médiane de la SSP était de 26,7 mois et les données de SG n’étaient pas matures.^1,2

L’intensité de la dose relative moyenne était de 85 % pour l’abémaciclib et de 98 % pour le placebo.²

Les résultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 1.

Tableau 1. Critère principal et principaux critères secondaires de l’étude MONARCH 3³

	Abémaciclib + IANS	Placebo + IANS
Survie sans progression ^a	N=328	N=165
Médiane, mois	28.2	14.8
Hazard ratio (IC à 95 %)	0.540 (0.418, 0.698)
Valeur de p	0,000002
Durée de la réponse ^b	n=163	n=61
Médiane, mois	27.4	17.5
Meilleure réponse globale pour la population ITT	N=328	N=165
Taux de réponse objective^c, %	49.7	37.0
Réponse complète %	2.7	0.6
Taux de bénéfice clinique^d, %	78.0	71.5
Meilleure réponse globale pour les patientes atteintes d’une maladie mesurable	n=267	n=132
Taux de réponse objective^c, %	61.0^e	45.5^f
Réponse complète, %	3.4	0
Taux de bénéfice clinique^d, %	79.0	69.7

Abréviations : ITT = intention de traiter ; IANS = inhibiteur de l’aromatase non stéroïdien.

^aÉvaluée par l’investigateur.

^bPopulation de répondants.

^cTaux de réponse objective = réponse complète + réponse partielle.

^dTaux de bénéfice clinique = réponse complète + réponse partielle + maladie stable ≥ 6 mois.

^eTaux de réponse objective confirmée = 55,4 %.

^fTaux de réponse objective confirmée = 40,2 %.

Une revue centralisée indépendante a été menée en aveugle et a confirmé le bénéfice pour la SSP dans la population ITT (HR = 0,465 ; IC à 95 % : 0,339-0,636 ; p < 0,000001).³

Abémaciclib associé à un IANS a démontré une amélioration de la SSP dans tous les sous-groupes de patientes analysés.^1,2,4

Si toutes les sous-populations ont bénéficié de l’ajout de l’abémaciclib à l’hormonothérapie, indépendamment du pronostic, dans une analyse de sous-groupes de patientes des études MONARCH 2 et MONARCH 3, un bénéfice substantiel de l’abémaciclib (caractérisé par des augmentations importantes de la SSP [HRs = 0,4- 0,5] et du taux de réponse objective (TRO) [> 30 %]) a été observé dans les sous-groupes présentant un faible pronostic avec des métastases hépatiques, des tumeurs négatives au récepteur à la progestérone et des tumeurs de grade-élevé.⁴

Une analyse STEPP (effet de traitement en sous-population) de l’intervalle sans traitement (IST) des patientes de l’étude MONARCH 3 ayant reçu une HT adjuvante, a démontré que les patientes avec un IST plus court présentaient un pronostic plus défavorable et bénéficiaient davantage du traitement par abémaciclib plus IANS que les patientes dont l’IST était plus long. Les patientes présentant uniquement des atteintes osseuses ou avec un IST plus long ont également bénéficié de l’abémaciclib, mais dans une mesure relativement plus faible (HR variant approximativement entre 0,6-0,8).⁴

Toxicité

Tableau 2. Effets indésirables rapportés dans l’étude MONARCH 3 (abémaciclib + IANS, n = 327 ; placebo + IANS, n = 161)⁵

Effets indésirables, tous grades confondus, rapportés chez ≥20 % des patientes	Effets indésirables de grade 3 ou 4, rapportés chez ≥5 % des patientes
diarrhée neutropénie nausée infections douleur abdominale fatigue anémie vomissements alopécie baisse d’appétit leucopénie	neutropénie élévation de l’alanine aminotransférase diarrhée leucopénie anémie

Abréviation : IANS = inhibiteur de l’aromatase non stéroïdien

Dans le bras abémaciclib, 13 % des patientes ont arrêté définitivement le traitement et 43 % des patientes ont eu des réductions de dose à cause des effets indésirables.⁶

Des décès liés aux effets indésirables ont été rapportés chez 11 patientes du bras abémaciclib avec les causes suivantes

infection pulmonaire (n = 4)
embolie (n = 2)
insuffisance respiratoire (n = 2)
ischémie cérébrale (n = 1)
accident vasculaire cérébral (n = 1), et
pneumonie (n = 1). ^1,3

Des décès liés aux effets indésirables ont été rapportés chez 2 patientes du bras placebo avec les causes suivantes

détérioration générale de l’état de santé (n = 1), et
mort subite (n = 1). ^1,3

Conclusion

L’abémaciclib associé à un IANS, en traitement initial d’un cancer du sein avancé RH+, HER2- chez les patientes ménopausées, a amélioré de façon significative la SSP et le TRO, en comparaison au traitement par IANS seul. L’abémaciclib était de manière générale bien toléré.^1,3

Références

1. Goetz MP, Toi M, Campone M, et al. MONARCH 3: abemaciclib as initial therapy for advanced breast cancer. J Clin Oncol. 2017;35(32):3638-3646. https://doi.org/10.1200/jco.2017.75.6155

2. Johnston S, Martin M, Di Leo A, et al. MONARCH 3 final PFS: a randomized study of abemaciclib as initial therapy for advanced breast cancer. NPJ Breast Cancer. 2019;5:5. http://dx.doi.org/10.1038/s41523-018-0097-z

3. Goetz MP, Martin M, Di Leo A, et al. MONARCH 3: Abemaciclib as initial therapy for patients with HR+, HER2- advanced breast cancer – Results from the preplanned final PFS analysis. Presented as an oral presentation at: 109th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research (AACR); April 14-18, 2018; Chicago, IL. http://www.abstractsonline.com/pp8/#!/4562/presentation/11141.

4. Di Leo A, O'Shaughnessy J, Sledge GW Jr, et al. Prognostic characteristics in hormone receptor-positive advanced breast cancer and characterization of abemaciclib efficacy. NPJ Breast Cancer. 2018;4(1):41. http://dx.doi.org/10.1038/s41523-018-0094-2

5. Verzenio [package insert]. Indianapolis, IN: Eli Lilly and Company; 2018.

6. Données internes, Eli Lilly and Company ou l’une de ses filiales.

Glossaire

HER2- = Récepteurs du facteur de croissance épidermique humain 2 négatifs

IANS =Inhibiteur de l’aromatase non stéroïdien

RECIST = Critères d’évaluation de la réponse pour les tumeurs solides

RH+ = Récepteurs hormonaux positifs

STEPP = Subpopulation treatment effect pattern plot

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